Wien (OTS) – Spontane genetische Mutationen können die normale
Blutbildung stören
und zu Leukämie im Kindesalter führen. Neben diesen erworbenen
Mutationen können auch vererbte genetische Varianten das
Leukämierisiko erhöhen, doch die zugrunde liegenden molekularen
Mechanismen sind bislang noch kaum verstanden. Eine neue Studie
zeigt, wie das Protein ARID5B die Genexpression steuert, um die
Entwicklung von B-Zellen zu sichern, und wie genetische Varianten,
die mit ARID5B assoziiert sind, zur Anfälligkeit für Leukämie
beitragen könnten. Die in „Nucleic Acids Research“ veröffentlichte
Studie liefert die erste detaillierte Charakterisierung der Funktion
von ARID5B und bietet neue Einblicke darin, wie dessen Verlust das
Risiko für die Entwicklung einer B-Zell-Leukämie bei Kindern erhöhen
kann.
Die Leukämie entsteht wie auch viele andere Krebserkrankungen im
Kindesalter, wenn die normale Entwicklung aus dem Ruder läuft:
Genetische Veränderungen verhindern, dass Zellen vollständig
ausreifen. Die betroffenen Zellen verbleiben in einem unreifen
Zustand und vermehren sich unkontrolliert weiter. Seit Jahrzehnten
untersuchen Wissenschafter:innen, wie spontane genetische Mutationen
die Entstehung von Leukämie vorantreiben können, allerdings ist das
Wissen über vererbte genetische Varianten, die eine Prädisposition
für Leukämie darstellen können, nach wie vor lückenhaft.
Insbesondere kleine Varianten, die mit ARID5B assoziiert sind,
zählen zu den bedeutendsten Risikofaktoren für die Entstehung der
akuten lymphoblastischen B-Zell-Leukämie (B-ALL), dem häufigsten
Subtyp der Leukämie im Kindesalter. Welche Funktion ARID5B
normalerweise erfüllt – und vor allem, wie es zur Entstehung von
Leukämie beiträgt – war bislang jedoch unbekannt.
Eine neue Studie unter der Leitung von Ana Kutschat im Labor von
Davide Seruggia an der St. Anna Kinderkrebsforschung (St. Anna CCRI)
und am CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der
Österreichischen Akademie der Wissenschaften gibt nun Aufschluss
darüber. Durch die Kombination fortschrittlicher molekularer Analysen
mit KI-basierten Prognosen zur Proteinstruktur und zu Protein-
Wechselwirkungen konnten die Forscher:innen erstmals die Funktion von
ARID5B entschlüsseln und aufdecken, wie ARID5B möglicherweise die
Voraussetzungen für die Entstehung von Leukämie schafft.
Zwtl.: Eine enge Partnerschaft
Eines der wichtigsten Ergebnisse der Studie war die
Identifizierung der engsten molekularen Partner von ARID5B. Das Team
entdeckte einen bisher unbekannten Proteinkomplex, den ARID5B
zusammen mit MIER1, C16ORF87 und entweder HDAC1 oder HDAC2 bildet.
Mithilfe des KI-basierten Tools AlphaFold sagten die Forscher:innen
voraus, wie diese Proteine miteinander interagieren, und lieferten
damit wichtige Hinweise auf die Funktionsweise des Komplexes. Sie
zeigten außerdem, dass das Entfernen von ARID5B zum Zerfall des
gesamten Komplexes führt.
Die Forscher:innen fanden heraus, dass dieser Proteinkomplex an
Schlüsselgene bindet, die die Funktion und Entwicklung von B-Zellen
steuern. ARID5B fungiert dabei als Brücke: Es rekrutiert HDAC1 und
HDAC2, um B-Zell-spezifische Gene zu regulieren.
Fehlt ARID5B, können HDAC1 und HDAC2 diese Aufgabe nicht mehr
erfüllen und die Funktion der B-Zellen wird beeinträchtigt. Dies
könnte erklären, warum bestimmte ARID5B-Varianten B-Zellen anfälliger
dafür machen, sich bei krebsfördernden Mutationen zu Leukämiezellen
zu entwickeln.
Zwtl.: Erster Schritt zum Verständnis der Veranlagung für Leukämie
Während die Studie erstmals aufzeigt, wie ARID5B in gesunden
Zellen funktioniert, soll in weiteren Untersuchungen geklärt werden,
wie bestimmte ARID5B-Varianten das Verhalten von B-Zellen verändern
und das Leukämierisiko erhöhen.
„Das ist ein wichtiger erster Schritt“, sagt Ana Kutschat,
Erstautorin der Studie. „Jetzt, da wir verstehen, welche Funktion
ARID5B normalerweise erfüllt, können wir damit beginnen zu
untersuchen, wodurch diese Funktion gestört wird und welche
Auswirkungen dies hat.“
Das Verständnis der Rolle von ARID5B bei der Schaffung der
Voraussetzungen für die Entstehung von Leukämie könnte zudem neue
therapeutische Möglichkeiten eröffnen.
„Das Verständnis der molekularen Mechanismen hinter der
Leukämieanfälligkeit hat zwei wesentliche Vorteile: Einerseits
identifizieren wir neue Faktoren, die zur Erkrankung beitragen, und
erschließen damit neue potenzielle Zielstrukturen für die Therapie“,
erklärt Davide Seruggia. „Gleichzeitig gewinnen wir neue Erkenntnisse
darüber, wie sich normale B-Zellen entwickeln.“
Zudem unterstreichen die Ergebnisse, dass krebsauslösende
Mutationen allein möglicherweise nicht ausreichen, um eine Leukämie
auszulösen – vielmehr müssen auch die Zellen zuvor in einem Zustand
sein, der die Entstehung der Erkrankung begünstigt.
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